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中(zhong)科(ke)院(yuan)微生物所科(ke)學傳播欄(lan)目 //im.cas.cn/kxcb/shzdwsw/201010/t20101009_2983820.html

弗萊(lai)明是(shi)青(qing)霉(mei)素的發現者，福(fu)萊(lai)明生(sheng)物是(shi)重組生(sheng)物防御蛋(dan)白的引領者 

（1）青霉素的發現

1928年英(ying)國(guo)(guo)人(ren)弗(fu)萊明(ming)(A. Fleming)在培養(yang)(yang)葡(pu)萄(tao)球菌(jun)(jun)(jun)(jun)的(de)(de)(de)平板培養(yang)(yang)皿(min)中(zhong)發現(xian)(xian)，在污染的(de)(de)(de)青(qing)霉(mei)菌(jun)(jun)(jun)(jun)周圍沒(mei)有(you)葡(pu)萄(tao)球菌(jun)(jun)(jun)(jun)生(sheng)(sheng)長(chang)，形成(cheng)(cheng)一(yi)(yi)個無菌(jun)(jun)(jun)(jun)圈，后來人(ren)們(men)稱這種(zhong)(zhong)現(xian)(xian)象為抑(yi)菌(jun)(jun)(jun)(jun)圈。他認為這是由于青(qing)霉(mei)菌(jun)(jun)(jun)(jun)分泌一(yi)(yi)種(zhong)(zhong)能夠殺(sha)死葡(pu)萄(tao)球菌(jun)(jun)(jun)(jun)或(huo)阻止(zhi)葡(pu)萄(tao)球菌(jun)(jun)(jun)(jun)生(sheng)(sheng)長(chang)的(de)(de)(de)物(wu)質(zhi)所致，他把(ba)這種(zhong)(zhong)物(wu)質(zhi)稱為青(qing)霉(mei)素。但是，弗(fu)萊明(ming)的(de)(de)(de)這一(yi)(yi)重要發現(xian)(xian)在當時(shi)并沒(mei)有(you)引起(qi)人(ren)們(men)的(de)(de)(de)重視(shi)。直到(dao)1940年，英(ying)國(guo)(guo)病(bing)(bing)理學(xue)家佛羅理(H.W. Flory)和(he)(he)德國(guo)(guo)生(sheng)(sheng)物(wu)化學(xue)家錢恩(E.B. Chian) 通過大量實(shi)驗證明(ming)青(qing)霉(mei)素可治(zhi)療細(xi)菌(jun)(jun)(jun)(jun)感染，并建立了從青(qing)霉(mei)菌(jun)(jun)(jun)(jun)培養(yang)(yang)液中(zhong)提取青(qing)霉(mei)素的(de)(de)(de)方法。隨后醫生(sheng)(sheng)第一(yi)(yi)次用青(qing)霉(mei)素救治(zhi)一(yi)(yi)位患敗(bai)血癥的(de)(de)(de)危重病(bing)(bing)人(ren)，使當時(shi)不治(zhi)的(de)(de)(de)敗(bai)血癥病(bing)(bing)人(ren)恢(hui)復了健(jian)康。于是青(qing)霉(mei)素一(yi)(yi)時(shi)成(cheng)(cheng)了家喻戶曉(xiao)的(de)(de)(de)救命藥物(wu)，當時(shi)的(de)(de)(de)價格(ge)比黃金還要貴。這三位科(ke)學(xue)家的(de)(de)(de)發現(xian)(xian)，使青(qing)霉(mei)素挽救了成(cheng)(cheng)千上(shang)萬人(ren)的(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)命，為增進人(ren)類的(de)(de)(de)健(jian)康做出(chu)了巨大貢獻。為此(ci)，他們(men)三人(ren)共(gong)同獲得了1945年的(de)(de)(de)諾貝爾生(sheng)(sheng)理和(he)(he)醫學(xue)獎。

（2）新產(chan)業的誕(dan)生

第(di)二(er)次世界(jie)(jie)大(da)(da)戰的(de)(de)(de)(de)(de)爆(bao)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)，造(zao)成(cheng)(cheng)大(da)(da)量(liang)(liang)傷員，急需大(da)(da)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)進(jin)(jin)(jin)行救治(zhi)。促使(shi)(shi)(shi)英國(guo)和(he)(he)美(mei)國(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)科學家對青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)的(de)(de)(de)(de)(de)制(zhi)(zhi)造(zao)進(jin)(jin)(jin)行了(le)(le)(le)(le)(le)大(da)(da)量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)艱苦研究，在(zai)(zai)(zai)1945年實現了(le)(le)(le)(le)(le)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)的(de)(de)(de)(de)(de)工(gong)(gong)業化生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)。最早(zao)采(cai)用(yong)(yong)的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)(shi)固體(ti)(ti)表(biao)面(mian)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)法，即將(jiang)(jiang)(jiang)固體(ti)(ti)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)與(yu)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)菌(jun)菌(jun)種(zhong)(zhong)液(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)混合，放入(ru)(ru)(ru)淺(qian)盤中(zhong)，再將(jiang)(jiang)(jiang)盛有(you)(you)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)物(wu)(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)淺(qian)盤擺放在(zai)(zai)(zai)室(shi)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)架子上，保持室(shi)內(nei)溫度，進(jin)(jin)(jin)行發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)結束后(hou)(hou)，用(yong)(yong)水將(jiang)(jiang)(jiang)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)的(de)(de)(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)由(you)固體(ti)(ti)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)中(zhong)浸提出來，制(zhi)(zhi)成(cheng)(cheng)干粉。為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)獲(huo)得足(zu)夠量(liang)(liang)的(de)(de)(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)，需要(yao)(yao)大(da)(da)量(liang)(liang)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)和(he)(he)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)室(shi)，廠房非(fei)常(chang)(chang)大(da)(da)也使(shi)(shi)(shi)溫度很(hen)(hen)難控制(zhi)(zhi)；并且(qie)勞動強度非(fei)常(chang)(chang)大(da)(da)，工(gong)(gong)人(ren)十分辛苦。在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程中(zhong)為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)通(tong)(tong)(tong)風，培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)幾乎是(shi)(shi)暴露空(kong)氣(qi)(qi)(qi)中(zhong)，各種(zhong)(zhong)微生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)都會造(zao)成(cheng)(cheng)大(da)(da)量(liang)(liang)污(wu)染(ran)，無法做到(dao)純(chun)(chun)種(zhong)(zhong)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)，使(shi)(shi)(shi)得每一(yi)次的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)結果(guo)(guo)(guo)都不相同，很(hen)(hen)難控制(zhi)(zhi)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程和(he)(he)質量(liang)(liang)。發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)價只有(you)(you)40單位(wei)/毫升，收率和(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)純(chun)(chun)度較低，產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)很(hen)(hen)難作為(wei)(wei)藥(yao)物(wu)(wu)(wu)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)，而且(qie)成(cheng)(cheng)本很(hen)(hen)高(gao)。它迫使(shi)(shi)(shi)人(ren)們研究新生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)方法，液(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)深(shen)層(ceng)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)，使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)液(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)在(zai)(zai)(zai)固定(ding)容(rong)器內(nei)通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)無菌(jun)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)進(jin)(jin)(jin)行培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)。為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)實現液(ye)(ye)(ye)(ye)體(ti)(ti)深(shen)層(ceng)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)，必須(xu)解(jie)決各種(zhong)(zhong)技(ji)(ji)(ji)術難題，如為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)保證發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程不被其(qi)(qi)他微生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)污(wu)染(ran)，防止(zhi)其(qi)(qi)他微生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)與(yu)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)的(de)(de)(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)菌(jun)爭奪營養(yang)(yang)(yang)(yang)，產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)有(you)(you)害物(wu)(wu)(wu)質，影響青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)的(de)(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)，一(yi)定(ding)要(yao)(yao)進(jin)(jin)(jin)行純(chun)(chun)種(zhong)(zhong)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)菌(jun)的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)。首先在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)開(kai)始前，要(yao)(yao)對培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)和(he)(he)整套(tao)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)設(she)(she)備，如管(guan)道、閥門、取樣(yang)器、空(kong)氣(qi)(qi)(qi)過(guo)濾(lv)器等(deng)(deng)進(jin)(jin)(jin)行滅菌(jun)；最簡單的(de)(de)(de)(de)(de)方法是(shi)(shi)通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)高(gao)溫蒸汽(qi)(qi)加熱(re)(re)到(dao)100℃以(yi)上，一(yi)定(ding)時(shi)間(jian)后(hou)(hou)冷(leng)卻到(dao)室(shi)溫后(hou)(hou)再接入(ru)(ru)(ru)純(chun)(chun)菌(jun)種(zhong)(zhong)進(jin)(jin)(jin)行發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)。為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程中(zhong)不使(shi)(shi)(shi)外界(jie)(jie)微生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)進(jin)(jin)(jin)入(ru)(ru)(ru)設(she)(she)備內(nei)引起(qi)污(wu)染(ran)，要(yao)(yao)求(qiu)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)設(she)(she)備，如發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)、管(guan)道、閥門等(deng)(deng)必須(xu)密封；由(you)于青(qing)(qing)霉(mei)(mei)菌(jun)在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程中(zhong)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)長(chang)和(he)(he)產(chan)(chan)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)均需要(yao)(yao)氧氣(qi)(qi)(qi)，因(yin)此，在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程中(zhong)要(yao)(yao)不間(jian)斷地(di)向罐(guan)內(nei)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)液(ye)(ye)(ye)(ye)中(zhong)通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)，以(yi)供(gong)給(gei)足(zu)夠的(de)(de)(de)(de)(de)氧氣(qi)(qi)(qi)。但是(shi)(shi)，如果(guo)(guo)(guo)通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)的(de)(de)(de)(de)(de)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)中(zhong)含有(you)(you)微生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)(wu)，就(jiu)會發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)污(wu)染(ran)，使(shi)(shi)(shi)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)失敗(bai)。因(yin)此，通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)的(de)(de)(de)(de)(de)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)要(yao)(yao)進(jin)(jin)(jin)行無菌(jun)處理，如過(guo)濾(lv)，滅菌(jun)等(deng)(deng)，就(jiu)需要(yao)(yao)一(yi)系列的(de)(de)(de)(de)(de)設(she)(she)備和(he)(he)方法。為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)使(shi)(shi)(shi)通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)的(de)(de)(de)(de)(de)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)氧氣(qi)(qi)(qi)溶解(jie)在(zai)(zai)(zai)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)中(zhong)，及(ji)時(shi)地(di)供(gong)給(gei)菌(jun)體(ti)(ti)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)，就(jiu)需要(yao)(yao)在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)內(nei)設(she)(she)置攪(jiao)拌(ban)裝置以(yi)及(ji)增(zeng)(zeng)加攪(jiao)拌(ban)效果(guo)(guo)(guo)的(de)(de)(de)(de)(de)擋板，使(shi)(shi)(shi)氣(qi)(qi)(qi)液(ye)(ye)(ye)(ye)充分混合，將(jiang)(jiang)(jiang)氣(qi)(qi)(qi)泡(pao)(pao)打碎，增(zeng)(zeng)加氣(qi)(qi)(qi)泡(pao)(pao)與(yu)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)接觸，使(shi)(shi)(shi)氧氣(qi)(qi)(qi)及(ji)時(shi)的(de)(de)(de)(de)(de)溶入(ru)(ru)(ru)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)，及(ji)時(shi)地(di)供(gong)給(gei)菌(jun)體(ti)(ti)。為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)增(zeng)(zeng)加氧在(zai)(zai)(zai)培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)中(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)溶解(jie)度，一(yi)般要(yao)(yao)增(zeng)(zeng)加發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)內(nei)的(de)(de)(de)(de)(de)壓力，通(tong)(tong)(tong)常(chang)(chang)罐(guan)壓要(yao)(yao)維持在(zai)(zai)(zai)0.01-0.05ps。同時(shi)可防止(zhi)外面(mian)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)進(jin)(jin)(jin)入(ru)(ru)(ru)罐(guan)內(nei)，解(jie)決污(wu)染(ran)的(de)(de)(de)(de)(de)問題。為(wei)(wei)了(le)(le)(le)(le)(le)對培(pei)(pei)養(yang)(yang)(yang)(yang)基(ji)、發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)設(she)(she)備進(jin)(jin)(jin)行滅菌(jun)和(he)(he)控制(zhi)(zhi)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)程的(de)(de)(de)(de)(de)溫度，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)體(ti)(ti)均有(you)(you)可通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)蒸汽(qi)(qi)、熱(re)(re)水或冷(leng)水的(de)(de)(de)(de)(de)夾(jia)套(tao)，在(zai)(zai)(zai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)內(nei)有(you)(you)螺旋管(guan)。人(ren)們研究開(kai)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)了(le)(le)(le)(le)(le)可通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)無菌(jun)空(kong)氣(qi)(qi)(qi)、利用(yong)(yong)夾(jia)套(tao)和(he)(he)冷(leng)熱(re)(re)管(guan)通(tong)(tong)(tong)入(ru)(ru)(ru)冷(leng)熱(re)(re)水控制(zhi)(zhi)溫度的(de)(de)(de)(de)(de)密封攪(jiao)拌(ban)式發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)，以(yi)及(ji)配(pei)套(tao)的(de)(de)(de)(de)(de)其(qi)(qi)他設(she)(she)備，如空(kong)氣(qi)(qi)(qi)壓縮、過(guo)濾(lv)、滅菌(jun)設(she)(she)備，以(yi)及(ji)相應的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)工(gong)(gong)藝和(he)(he)技(ji)(ji)(ji)術。利用(yong)(yong)這樣(yang)的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐(guan)設(she)(she)備、工(gong)(gong)藝和(he)(he)技(ji)(ji)(ji)術，再配(pei)以(yi)離心(xin)、溶媒萃取和(he)(he)干燥等(deng)(deng)技(ji)(ji)(ji)術，使(shi)(shi)(shi)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)的(de)(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)(chan)水平提高(gao)到(dao)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)效價每毫升200單位(wei)，提取收率和(he)(he)產(chan)(chan)品(pin)(pin)(pin)純(chun)(chun)度均顯(xian)著提高(gao)，使(shi)(shi)(shi)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)所需的(de)(de)(de)(de)(de)廠房面(mian)積、勞動強度、能源消(xiao)耗、原(yuan)材(cai)料、成(cheng)(cheng)本等(deng)(deng)大(da)(da)大(da)(da)降(jiang)低，為(wei)(wei)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)在(zai)(zai)(zai)臨床上的(de)(de)(de)(de)(de)大(da)(da)量(liang)(liang)使(shi)(shi)(shi)用(yong)(yong)奠定(ding)了(le)(le)(le)(le)(le)基(ji)礎。

在(zai)半個多(duo)世紀里(li)，人(ren)們(men)利(li)(li)用(yong)各(ge)種(zhong)(zhong)(zhong)傳統的(de)(de)(de)(de)遺(yi)傳學(xue)(xue)方(fang)法對產(chan)(chan)生(sheng)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)的(de)(de)(de)(de)菌種(zhong)(zhong)(zhong)進行(xing)(xing)大(da)(da)(da)(da)量(liang)的(de)(de)(de)(de)改(gai)(gai)造，不(bu)(bu)斷(duan)改(gai)(gai)進培(pei)養基(ji)(ji)和(he)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)條件，不(bu)(bu)斷(duan)地完善發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)設備及有關設備，對發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)工(gong)(gong)(gong)(gong)藝(yi)控(kong)制(zhi)等方(fang)面作(zuo)(zuo)了(le)(le)大(da)(da)(da)(da)量(liang)工(gong)(gong)(gong)(gong)作(zuo)(zuo)，使(shi)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)水平(ping)不(bu)(bu)斷(duan)提(ti)(ti)高(gao)。特別是進十年(nian)來，人(ren)們(men)對青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)在(zai)微生(sheng)物中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)合(he)成(cheng)路線和(he)相關的(de)(de)(de)(de)代謝(xie)途徑進行(xing)(xing)了(le)(le)全面研究，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)現了(le)(le)控(kong)制(zhi)和(he)調(diao)節青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)合(he)成(cheng)和(he)代謝(xie)的(de)(de)(de)(de)許(xu)多(duo)“閥門”，人(ren)們(men)利(li)(li)用(yong)各(ge)種(zhong)(zhong)(zhong)手段(duan)來調(diao)節和(he)控(kong)制(zhi)這些(xie)“閥門”，使(shi)微生(sheng)物按著(zhu)(zhu)人(ren)們(men)要(yao)求的(de)(de)(de)(de)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)合(he)成(cheng)路線大(da)(da)(da)(da)量(liang)地生(sheng)產(chan)(chan)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)。特別是隨著(zhu)(zhu)基(ji)(ji)因工(gong)(gong)(gong)(gong)程(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)展，利(li)(li)用(yong)基(ji)(ji)因工(gong)(gong)(gong)(gong)程(cheng)(cheng)將(jiang)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)生(sheng)物合(he)成(cheng)過(guo)(guo)程(cheng)(cheng)中(zhong)(zhong)起“開關”或“閥門”作(zuo)(zuo)用(yong)的(de)(de)(de)(de)關鍵酶的(de)(de)(de)(de)基(ji)(ji)因克隆到生(sheng)產(chan)(chan)菌種(zhong)(zhong)(zhong)中(zhong)(zhong)，加大(da)(da)(da)(da)對青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)合(he)成(cheng)路線的(de)(de)(de)(de)控(kong)制(zhi)力度，即進行(xing)(xing)代謝(xie)調(diao)控(kong)，控(kong)制(zhi)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)(guo)程(cheng)(cheng)盡可能的(de)(de)(de)(de)利(li)(li)用(yong)原材料，減少(shao)副(fu)產(chan)(chan)物的(de)(de)(de)(de)產(chan)(chan)生(sheng)；通(tong)過(guo)(guo)對影響青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)的(de)(de)(de)(de)各(ge)種(zhong)(zhong)(zhong)因素(su)，主要(yao)是外(wai)部(bu)因素(su)，如培(pei)養基(ji)(ji)組分，通(tong)氣量(liang)，攪拌速度，罐壓(ya)(ya)，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)液(ye)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)解氧(yang)(yang)，溫度，pH等，以(yi)及對青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)動力學(xue)(xue)的(de)(de)(de)(de)深入研究，建立了(le)(le)有效(xiao)的(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)動力學(xue)(xue)模型，采用(yong)流加發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)和(he)變溫發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)技(ji)術，利(li)(li)用(yong)計算機進行(xing)(xing)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)過(guo)(guo)程(cheng)(cheng)控(kong)制(zhi)，對碳源、氮源、前(qian)體(ti)、pH、攪拌速度、通(tong)氣量(liang)、罐壓(ya)(ya)、溫度和(he)溶(rong)氧(yang)(yang)等諸(zhu)多(duo)參數(shu)進行(xing)(xing)自動檢(jian)測和(he)關聯(lian)控(kong)制(zhi)，使(shi)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)水平(ping)不(bu)(bu)斷(duan)提(ti)(ti)高(gao)。幾(ji)乎是每十年(nian)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)水平(ping)翻一(yi)翻，生(sheng)產(chan)(chan)規模不(bu)(bu)斷(duan)擴(kuo)大(da)(da)(da)(da)，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐容(rong)積不(bu)(bu)斷(duan)擴(kuo)大(da)(da)(da)(da)，現在(zai)工(gong)(gong)(gong)(gong)業上使(shi)用(yong)的(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐已(yi)達(da)到500立方(fang)米。發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)效(xiao)價已(yi)經達(da)到7-9萬單位(wei)/毫升發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)液(ye)，在(zai)小型發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)罐上發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)效(xiao)價已(yi)達(da)到9-10萬單位(wei)/毫升發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)液(ye)。在(zai)產(chan)(chan)品分離純(chun)化技(ji)術也(ye)有了(le)(le)大(da)(da)(da)(da)幅度的(de)(de)(de)(de)提(ti)(ti)高(gao)，收(shou)率和(he)產(chan)(chan)品純(chun)度也(ye)顯(xian)著(zhu)(zhu)提(ti)(ti)高(gao)。除(chu)了(le)(le)遺(yi)傳，基(ji)(ji)因工(gong)(gong)(gong)(gong)程(cheng)(cheng)育(yu)種(zhong)(zhong)(zhong)大(da)(da)(da)(da)幅度提(ti)(ti)高(gao)菌種(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)(chan)能力以(yi)外(wai)，更重要(yao)的(de)(de)(de)(de)是由于(yu)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)工(gong)(gong)(gong)(gong)程(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)進步，使(shi)工(gong)(gong)(gong)(gong)藝(yi)技(ji)術、工(gong)(gong)(gong)(gong)程(cheng)(cheng)設備、檢(jian)測控(kong)制(zhi)等多(duo)方(fang)面發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)生(sheng)了(le)(le)重大(da)(da)(da)(da)變化，使(shi)青(qing)(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)的(de)(de)(de)(de)工(gong)(gong)(gong)(gong)業生(sheng)產(chan)(chan)達(da)到了(le)(le)前(qian)所未有的(de)(de)(de)(de)水平(ping)。因此可以(yi)說，發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)工(gong)(gong)(gong)(gong)業的(de)(de)(de)(de)技(ji)術進步得利(li)(li)于(yu)生(sheng)物技(ji)術的(de)(de)(de)(de)全面發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)展，與發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)酵(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)(jiao)工(gong)(gong)(gong)(gong)程(cheng)(cheng)的(de)(de)(de)(de)發(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)(fa)展有著(zhu)(zhu)更為直(zhi)接的(de)(de)(de)(de)關系。

（3）先行者

繼青(qing)霉素(su)(su)的(de)(de)(de)(de)發(fa)現(xian)和(he)在(zai)臨(lin)床上(shang)(shang)(shang)的(de)(de)(de)(de)應(ying)用(yong)，為(wei)人(ren)們(men)尋(xun)找新(xin)的(de)(de)(de)(de)藥物(wu)開辟(pi)了(le)新(xin)的(de)(de)(de)(de)思路(lu)和(he)途徑。1944年(nian)瓦(wa)克斯曼(Waksman)從(cong)灰色鏈(lian)霉菌(jun)中發(fa)現(xian)了(le)鏈(lian)霉素(su)(su)，開辟(pi)了(le)利用(yong)放線菌(jun)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)的(de)(de)(de)(de)途徑。隨后在(zai)微(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)中發(fa)現(xian)了(le)許(xu)多具有(you)(you)殺(sha)滅和(he)抑制(zhi)其(qi)他微(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)發(fa)育和(he)代謝，有(you)(you)的(de)(de)(de)(de)還(huan)可抑制(zhi)腫(zhong)瘤細胞的(de)(de)(de)(de)發(fa)育和(he)代謝的(de)(de)(de)(de)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)活性物(wu)質，現(xian)在(zai)人(ren)們(men)將之統(tong)稱為(wei)抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)，具有(you)(you)抗(kang)(kang)微(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)作用(yong)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)又稱為(wei)抗(kang)(kang)菌(jun)素(su)(su)。青(qing)霉素(su)(su)的(de)(de)(de)(de)液(ye)體深層發(fa)酵技術和(he)設備的(de)(de)(de)(de)工(gong)業應(ying)用(yong)及新(xin)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)的(de)(de)(de)(de)不斷發(fa)現(xian)，使抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)工(gong)業迅速發(fa)展(zhan)。上(shang)(shang)(shang)個世紀的(de)(de)(de)(de)60-80年(nian)代是抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)研究發(fa)展(zhan)的(de)(de)(de)(de)高峰年(nian)代，到目前(qian)為(wei)止從(cong)微(wei)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)中發(fa)現(xian)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)有(you)(you)近2000多種，在(zai)工(gong)業上(shang)(shang)(shang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)產(chan)并在(zai)臨(lin)床上(shang)(shang)(shang)應(ying)用(yong)的(de)(de)(de)(de)抗(kang)(kang)生(sheng)(sheng)(sheng)(sheng)素(su)(su)有(you)(you)近100種。

為適(shi)應青霉素生產(chan)(chan)而研(yan)究(jiu)開(kai)(kai)發(fa)的(de)(de)(de)液(ye)體深層發(fa)酵技(ji)術和(he)(he)設(she)備，徹底改變了(le)傳統的(de)(de)(de)固體發(fa)酵，這些技(ji)術和(he)(he)設(she)備逐漸地(di)推廣應用(yong)到其它的(de)(de)(de)發(fa)酵產(chan)(chan)品的(de)(de)(de)生產(chan)(chan)上，也取(qu)得了(le)領人滿意的(de)(de)(de)結果。因此，用(yong)于(yu)青霉素生產(chan)(chan)的(de)(de)(de)技(ji)術和(he)(he)設(she)備的(de)(de)(de)研(yan)究(jiu)開(kai)(kai)發(fa)為現代(dai)的(de)(de)(de)抗生素工(gong)業和(he)(he)現代(dai)發(fa)酵工(gong)業的(de)(de)(de)建(jian)立和(he)(he)發(fa)展奠(dian)定了(le)基礎。

（4）魔高一(yi)(yi)尺(chi)道高一(yi)(yi)丈(zhang)

在(zai)(zai)上個(ge)世(shi)紀的(de)五十(shi)年代，也就是(shi)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)開(kai)始(shi)大(da)量(liang)(liang)(liang)(liang)在(zai)(zai)臨床上使(shi)用(yong)(yong)時，一個(ge)病人每(mei)一次(ci)(ci)注射青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)只需(xu)(xu)要20萬單位，而到了九十(shi)年代，一個(ge)病人每(mei)一次(ci)(ci)注射的(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)需(xu)(xu)要80-100萬單位，青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)用(yong)(yong)量(liang)(liang)(liang)(liang)幾乎增加(jia)了近(jin)5倍(bei)(bei)。為什(shen)麼在(zai)(zai)不(bu)到半(ban)個(ge)世(shi)紀里(li)，病人需(xu)(xu)要注射的(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)用(yong)(yong)量(liang)(liang)(liang)(liang)增加(jia)了近(jin)5倍(bei)(bei)，是(shi)不(bu)是(shi)如人們所說的(de)現在(zai)(zai)的(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)(liang)(liang)不(bu)如從(cong)前了呢！不(bu)是(shi)的(de)。現在(zai)(zai)生產(chan)(chan)的(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)(liang)(liang)不(bu)僅不(bu)比從(cong)前生產(chan)(chan)的(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)質(zhi)(zhi)量(liang)(liang)(liang)(liang)差，反而還有大(da)幅度的(de)提高。其主要原因是(shi)由于人們長期、大(da)量(liang)(liang)(liang)(liang)使(shi)用(yong)(yong)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)，特別是(shi)不(bu)科學的(de)大(da)量(liang)(liang)(liang)(liang)濫(lan)用(yong)(yong)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)，如低劑量(liang)(liang)(liang)(liang)長期使(shi)用(yong)(yong)，使(shi)許多致病菌(jun)(jun)對青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)產(chan)(chan)生了耐(nai)藥(yao)性，有些(xie)致病菌(jun)(jun)不(bu)僅能夠耐(nai)藥(yao)，還可以破壞(huai)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)，很快使(shi)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)喪失殺菌(jun)(jun)活性。因此(ci)，不(bu)得不(bu)增加(jia)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)的(de)用(yong)(yong)量(liang)(liang)(liang)(liang)，以保證治療效果。

對(dui)青(qing)霉(mei)(mei)素(su)殺菌(jun)(jun)治(zhi)病機理的(de)(de)研(yan)究(jiu)發現，青(qing)霉(mei)(mei)素(su)主要是抑(yi)制(zhi)(zhi)細菌(jun)(jun)細胞壁(bi)(bi)的(de)(de)形(xing)成(cheng)。這正如把一(yi)只(zhi)小兔子的(de)(de)皮剝掉，小兔子就不能(neng)夠(gou)活(huo)一(yi)樣。細菌(jun)(jun)細胞壁(bi)(bi)被破(po)壞(huai)，細菌(jun)(jun)就不能(neng)夠(gou)繁殖(zhi)，從而(er)達(da)到(dao)抑(yi)制(zhi)(zhi)和(he)(he)治(zhi)病的(de)(de)效(xiao)果(guo)。在(zai)(zai)研(yan)究(jiu)青(qing)霉(mei)(mei)素(su)的(de)(de)化學結構(gou)與藥(yao)效(xiao)關系中，發現在(zai)(zai)青(qing)霉(mei)(mei)素(su)分(fen)子由兩部(bu)分(fen)組成(cheng)，一(yi)是有(you)(you)由一(yi)個四元(yuan)環與一(yi)個五元(yuan)環并在(zai)(zai)一(yi)起所組成(cheng)的(de)(de)分(fen)子活(huo)性部(bu)分(fen)，稱(cheng)為“母核”，它是青(qing)霉(mei)(mei)素(su)抗(kang)菌(jun)(jun)活(huo)性的(de)(de)關鍵部(bu)分(fen)，如果(guo)四元(yuan)環被破(po)壞(huai)而(er)打開，青(qing)霉(mei)(mei)素(su)就失去了抗(kang)菌(jun)(jun)活(huo)性；另一(yi)部(bu)分(fen)是與之連接的(de)(de)側鏈。研(yan)究(jiu)發現改(gai)(gai)變側鏈的(de)(de)結構(gou)，可以(yi)(yi)使(shi)母核穩定，增(zeng)加耐受致病菌(jun)(jun)破(po)壞(huai)的(de)(de)能(neng)力。同時還可以(yi)(yi)擴(kuo)大抗(kang)菌(jun)(jun)譜，增(zeng)加耐酸性，使(shi)之可以(yi)(yi)口服，在(zai)(zai)一(yi)定程度上也可以(yi)(yi)減低(di)過敏性。因此，通過對(dui)青(qing)霉(mei)(mei)素(su)的(de)(de)結構(gou)改(gai)(gai)造，達(da)到(dao)提高(gao)青(qing)霉(mei)(mei)素(su)藥(yao)效(xiao)和(he)(he)治(zhi)療(liao)作(zuo)用，具有(you)(you)巨大的(de)(de)臨床(chuang)應用價值。

在(zai)以(yi)前人們使(shi)利用化學方法(fa)將青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)母(mu)核(he)上的(de)(de)(de)側鏈‘切(qie)下’來(lai)，獲(huo)得(de)母(mu)核(he)，然后再經(jing)化學方法(fa)給母(mu)核(he)接上一個新(xin)的(de)(de)(de)側鏈，得(de)到的(de)(de)(de)是經(jing)過改造的(de)(de)(de)‘半合(he)成青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)’。致病(bing)菌對經(jing)過改裝的(de)(de)(de)青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)的(de)(de)(de)破壞(huai)和(he)耐(nai)受能力(li)降低，容易被殺死。過去(qu)病(bing)人打(da)一針普通(tong)青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)要80-100萬單位(wei)，而現(xian)在(zai)打(da)半合(he)成青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)，如氨芐青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)，羥氨芐青(qing)(qing)(qing)霉(mei)素(su)，只需要20萬單位(wei)，就可以(yi)達到同樣的(de)(de)(de)治療效(xiao)果。

但是(shi)，用(yong)化(hua)學方(fang)法(fa)(fa)來生產青霉(mei)(mei)素(su)母(mu)核很(hen)困難(nan)，需(xu)(xu)要在很(hen)低的(de)溫度下進行(xing)反應，一(yi)不(bu)小心，可能(neng)就會失敗(bai)，拿不(bu)到(dao)(dao)一(yi)點產品。在上個世紀(ji)的(de)五十年(nian)代末期，人們(men)在微(wei)生物中發現(xian)了一(yi)種(zhong)能(neng)夠將(jiang)青霉(mei)(mei)素(su)的(de)側鏈‘拆下來’得到(dao)(dao)青霉(mei)(mei)素(su)母(mu)核的(de)一(yi)種(zhong)酶，就給它(ta)起名叫做青霉(mei)(mei)素(su)酰化(hua)酶。但是(shi)并未引起人們(men)注意(yi)。直到(dao)(dao)上個世紀(ji)的(de)七十年(nian)代，半合成(cheng)青霉(mei)(mei)素(su)的(de)發展(zhan)需(xu)(xu)要大量的(de)青霉(mei)(mei)素(su)的(de)母(mu)核，而使用(yong)化(hua)學方(fang)法(fa)(fa)生產青霉(mei)(mei)素(su)母(mu)核遇到(dao)(dao)許多(duo)困難(nan)時，才想(xiang)到(dao)(dao)青霉(mei)(mei)素(su)酰化(hua)酶，開始進行(xing)大量研究，并獲得了成(cheng)功。

使(shi)(shi)(shi)用(yong)產(chan)生(sheng)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化酶(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)大(da)腸桿(gan)菌(jun)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(因(yin)(yin)為(wei)酶(mei)(mei)(mei)在(zai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)內)可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)將(jiang)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)的(de)(de)(de)側鏈切掉，獲得(de)(de)(de)母核。后來(lai)發現其它一些細(xi)(xi)(xi)菌(jun)產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化酶(mei)(mei)(mei)是(shi)(shi)在(zai)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)外的(de)(de)(de)發酵液(ye)(ye)里(li)，人們稱之為(wei)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)外酶(mei)(mei)(mei)，因(yin)(yin)為(wei)產(chan)量高，比(bi)(bi)較容易(yi)分離得(de)(de)(de)到(dao)而受到(dao)人們的(de)(de)(de)重視。但(dan)是(shi)(shi)不(bu)論是(shi)(shi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)內還是(shi)(shi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)外的(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化酶(mei)(mei)(mei)在(zai)工業上(shang)(shang)使(shi)(shi)(shi)用(yong)有許多(duo)缺點。比(bi)(bi)如(ru)(ru)使(shi)(shi)(shi)用(yong)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)作為(wei)酶(mei)(mei)(mei)源時，在(zai)使(shi)(shi)(shi)用(yong)過(guo)程中細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)會(hui)破(po)壞(huai)(huai)，由細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)釋放出(chu)來(lai)的(de)(de)(de)許許多(duo)多(duo)東西會(hui)跑到(dao)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)中，即使(shi)(shi)(shi)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)不(bu)破(po)壞(huai)(huai)，從反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)中出(chu)去細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)也比(bi)(bi)較麻煩；使(shi)(shi)(shi)用(yong)酶(mei)(mei)(mei)時，因(yin)(yin)酶(mei)(mei)(mei)是(shi)(shi)水溶(rong)性(xing)(xing)的(de)(de)(de)，它催(cui)化反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)完(wan)(wan)了(le)(le)(le)還留在(zai)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)里(li)，使(shi)(shi)(shi)得(de)(de)(de)產(chan)物分離有一定(ding)(ding)(ding)困難，容易(yi)污染產(chan)物；另外，酶(mei)(mei)(mei)催(cui)化反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)結(jie)(jie)束(shu)后，酶(mei)(mei)(mei)并(bing)未(wei)完(wan)(wan)全(quan)喪失催(cui)化能力，往往還可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)再使(shi)(shi)(shi)用(yong)，但(dan)是(shi)(shi)因(yin)(yin)為(wei)溶(rong)解在(zai)水里(li)，很難把酶(mei)(mei)(mei)分離出(chu)來(lai)再使(shi)(shi)(shi)用(yong)。費了(le)(le)(le)很大(da)力氣生(sheng)產(chan)的(de)(de)(de)酶(mei)(mei)(mei)只使(shi)(shi)(shi)用(yong)了(le)(le)(le)一次，就丟掉了(le)(le)(le)，十分可(ke)(ke)(ke)惜。所(suo)以(yi)(yi)(yi)發展(zhan)了(le)(le)(le)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化技(ji)術，將(jiang)產(chan)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)內青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化酶(mei)(mei)(mei)的(de)(de)(de)細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)用(yong)適(shi)(shi)當(dang)的(de)(de)(de)材(cai)料(liao)(liao)包埋(mai)成(cheng)小珠，制(zhi)成(cheng)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)，或(huo)(huo)將(jiang)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化酶(mei)(mei)(mei)結(jie)(jie)合在(zai)特殊的(de)(de)(de)高分子(zi)材(cai)料(liao)(liao)上(shang)(shang)，制(zhi)備成(cheng)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化酶(mei)(mei)(mei)。裝在(zai)下底(di)有過(guo)濾網的(de)(de)(de)攪(jiao)拌罐式反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)器(qi)中，加入(ru)10??青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)溶(rong)液(ye)(ye)和(he)適(shi)(shi)當(dang)量的(de)(de)(de)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化酶(mei)(mei)(mei)或(huo)(huo)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)，保持溫(wen)度35-40℃左右，并(bing)通(tong)過(guo)pH自動(dong)控(kong)制(zhi)儀流(liu)加堿(jian)液(ye)(ye)，保持反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)pH在(zai)8.0-8.5，當(dang)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)結(jie)(jie)束(shu)，加入(ru)酸(suan)將(jiang)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)pH調到(dao)弱酸(suan)性(xing)(xing)，用(yong)醋酸(suan)乙酯(zhi)提(ti)取產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)苯乙酸(suan)，經適(shi)(shi)當(dang)濃縮后，產(chan)生(sheng)的(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)母核-6-APA既可(ke)(ke)(ke)結(jie)(jie)晶出(chu)來(lai)。也可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)將(jiang)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化酶(mei)(mei)(mei)或(huo)(huo)固(gu)定(ding)(ding)(ding)化細(xi)(xi)(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)裝在(zai)柱式反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)器(qi)中，將(jiang)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)溶(rong)液(ye)(ye)從柱反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)器(qi)的(de)(de)(de)一端以(yi)(yi)(yi)較高的(de)(de)(de)流(liu)速進(jin)入(ru)，從另一端流(liu)出(chu)，在(zai)儲罐中通(tong)過(guo)pH自動(dong)控(kong)制(zhi)儀流(liu)加堿(jian)液(ye)(ye)，保持反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)的(de)(de)(de)pH在(zai)8.0-8.5，反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)結(jie)(jie)束(shu)后利(li)用(yong)上(shang)(shang)述方法(fa)獲得(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)母核。利(li)用(yong)這樣(yang)的(de)(de)(de)設(she)備可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)進(jin)行批式或(huo)(huo)連(lian)續生(sheng)產(chan)，容易(yi)實現自動(dong)化和(he)連(lian)續化，反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)結(jie)(jie)束(shu)后，因(yin)(yin)為(wei)酶(mei)(mei)(mei)是(shi)(shi)固(gu)體的(de)(de)(de)，很容易(yi)與反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)應(ying)(ying)(ying)液(ye)(ye)分開，酶(mei)(mei)(mei)不(bu)會(hui)污染產(chan)物；酶(mei)(mei)(mei)也可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)反(fan)(fan)(fan)(fan)(fan)復再用(yong)，這使(shi)(shi)(shi)得(de)(de)(de)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)母核的(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)變(bian)得(de)(de)(de)比(bi)(bi)較輕(qing)松，可(ke)(ke)(ke)以(yi)(yi)(yi)大(da)幅度的(de)(de)(de)降低(di)生(sheng)產(chan)成(cheng)本，提(ti)高產(chan)品質量。為(wei)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)母核的(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)開辟了(le)(le)(le)一種全(quan)新的(de)(de)(de)生(sheng)產(chan)方法(fa)，克服了(le)(le)(le)化學方法(fa)的(de)(de)(de)缺點，如(ru)(ru)生(sheng)產(chan)不(bu)穩定(ding)(ding)(ding)，搞(gao)不(bu)好(hao)會(hui)得(de)(de)(de)不(bu)到(dao)產(chan)品，要(yao)吃(chi)零蛋的(de)(de)(de)危險；提(ti)高了(le)(le)(le)產(chan)品質量和(he)產(chan)量，降低(di)了(le)(le)(le)生(sheng)產(chan)成(cheng)本，解決了(le)(le)(le)環境(jing)污染等問(wen)題。

有了青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)母核接上一(yi)個(ge)新的(de)側(ce)(ce)鏈(lian)，就成為半合(he)(he)(he)(he)成青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)。在(zai)(zai)(zai)(zai)上個(ge)世(shi)紀九(jiu)十年(nian)代以(yi)前，都是(shi)使用(yong)化(hua)(hua)學法(fa)合(he)(he)(he)(he)成。但早(zao)在(zai)(zai)(zai)(zai)七十年(nian)代就發現青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化(hua)(hua)酶不(bu)(bu)僅可以(yi)催化(hua)(hua)青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)水解產生(sheng)母核，也可以(yi)催化(hua)(hua)母核與新的(de)側(ce)(ce)鏈(lian)反應(ying)合(he)(he)(he)(he)成半合(he)(he)(he)(he)成青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)。其與生(sheng)產青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)母核的(de)反應(ying)條(tiao)件不(bu)(bu)同(tong)，生(sheng)產母核的(de)反應(ying)是(shi)在(zai)(zai)(zai)(zai)弱(ruo)(ruo)堿性條(tiao)件，而合(he)(he)(he)(he)成反應(ying)是(shi)在(zai)(zai)(zai)(zai)弱(ruo)(ruo)酸性和有新的(de)側(ce)(ce)鏈(lian)的(de)衍(yan)生(sheng)物存(cun)在(zai)(zai)(zai)(zai)下進行。現在(zai)(zai)(zai)(zai)利用(yong)青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)酰化(hua)(hua)酶催化(hua)(hua)合(he)(he)(he)(he)成氨芐青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)已經獲得成功，但還不(bu)(bu)能(neng)象化(hua)(hua)學合(he)(he)(he)(he)成方法(fa)那樣可以(yi)用(yong)于合(he)(he)(he)(he)成各種半合(he)(he)(he)(he)成青(qing)霉(mei)(mei)(mei)(mei)素(su)(su)(su)。

半合成青(qing)霉素(su)，從上個世(shi)紀六、七十年(nian)代(dai)的(de)第(di)一代(dai)已發展到現在的(de)第(di)四代(dai)，我國醫院大量使用的(de)氨(an)(an)芐青(qing)霉素(su)，羥氨(an)(an)芐青(qing)霉素(su)是第(di)三代(dai)產品。

（5）孿生(sheng)兄弟—頭(tou)孢霉素(su)

很早以前就發現(xian)，在使用青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌(jun)發酵(jiao)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)素時，發酵(jiao)液(ye)中多(duo)多(duo)少少的(de)(de)還同(tong)時有與(yu)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)素類(lei)似的(de)(de)另一種(zhong)抗生(sheng)素，頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素。它(ta)們在結(jie)構(gou)上有許多(duo)相似之(zhi)(zhi)處，均由類(lei)似的(de)(de)母(mu)核(he)與(yu)側鏈(lian)組(zu)成。不(bu)同(tong)之(zhi)(zhi)處是(shi)側鏈(lian)結(jie)構(gou)有差別，青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)素母(mu)核(he)的(de)(de)五(wu)元(yuan)環(huan)在頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素母(mu)核(he)上為六元(yuan)環(huan)。它(ta)們是(shi)青(qing)(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌(jun)產生(sheng)的(de)(de)孿生(sheng)兄弟。

-- 合成(cheng)第三代頭孢霉素(su)分子式(shi) --

在(zai)(zai)(zai)青(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌發酵時(shi)(shi)，在(zai)(zai)(zai)合成的(de)開始階段青(qing)霉(mei)(mei)(mei)素(su)和頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素(su)有共(gong)同的(de)前體，不(bu)久出現分支(zhi)(zhi)，在(zai)(zai)(zai)分支(zhi)(zhi)點上(shang)，有一個重要的(de)“調(diao)節(jie)閥(fa)門”，叫(jiao)做擴(kuo)環酶(mei)，母核(he)的(de)五元環不(bu)擴(kuo)大(da)，直接走(zou)下(xia)去進入(ru)了青(qing)霉(mei)(mei)(mei)素(su)合成，如果擴(kuo)大(da)成為六元環，進入(ru)頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素(su)合成。因(yin)此，現在(zai)(zai)(zai)人們(men)利用基(ji)(ji)因(yin)工(gong)程(cheng)方法(fa)，增(zeng)加擴(kuo)環酶(mei)基(ji)(ji)因(yin)，相(xiang)當于將“調(diao)節(jie)閥(fa)門”打開，同時(shi)(shi)利用基(ji)(ji)因(yin)工(gong)程(cheng)方法(fa)使流向青(qing)霉(mei)(mei)(mei)素(su)合成的(de)基(ji)(ji)因(yin)“關閉”，使頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素(su)的(de)合成“流”加大(da)，既可增(zeng)加頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素(su)的(de)合成產量，同時(shi)(shi)大(da)幅度的(de)減少青(qing)霉(mei)(mei)(mei)素(su)的(de)合成。這(zhe)也就是現在(zai)(zai)(zai)所說的(de)代謝工(gong)程(cheng)。青(qing)霉(mei)(mei)(mei)菌經(jing)過(guo)這(zhe)樣的(de)技(ji)術改造，可以在(zai)(zai)(zai)工(gong)業上(shang)大(da)量生產頭(tou)孢霉(mei)(mei)(mei)素(su)。

同樣頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)也可(ke)以(yi)(yi)將(jiang)(jiang)(jiang)側(ce)(ce)鏈切(qie)掉，獲得(de)(de)(de)母(mu)核，然(ran)后再接(jie)上(shang)一個(ge)新的(de)側(ce)(ce)鏈，獲得(de)(de)(de)半(ban)合(he)成(cheng)頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)。母(mu)核的(de)生產可(ke)以(yi)(yi)使(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)化學(xue)方法(fa)，也可(ke)以(yi)(yi)使(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)酶工程方法(fa)。但與青(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)母(mu)核生產不同，因為它們的(de)側(ce)(ce)鏈結構不同，頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)C的(de)側(ce)(ce)鏈是氨基己酸，使(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)青(qing)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)酰(xian)化酶不能(neng)夠將(jiang)(jiang)(jiang)其切(qie)下(xia)(xia)，必須使(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)另外兩種酶將(jiang)(jiang)(jiang)側(ce)(ce)鏈切(qie)下(xia)(xia)來，才能(neng)得(de)(de)(de)到(dao)頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)母(mu)核。最(zui)近，從微生物中(zhong)找到(dao)了頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)酰(xian)化酶，它可(ke)以(yi)(yi)直接(jie)將(jiang)(jiang)(jiang)頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)的(de)側(ce)(ce)鏈切(qie)下(xia)(xia)，獲得(de)(de)(de)頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)母(mu)核。然(ran)后使(shi)(shi)用(yong)(yong)(yong)化學(xue)合(he)成(cheng)方法(fa)合(he)成(cheng)半(ban)合(he)成(cheng)頭(tou)(tou)(tou)(tou)孢(bao)霉(mei)(mei)素(su)(su)(su)(su)。

在(zai)這(zhe)之前，是使(shi)用(yong)(yong)化(hua)學擴(kuo)環(huan)方法將青(qing)霉(mei)素(su)(su)的(de)五(wu)元環(huan)擴(kuo)大(da)成六(liu)元環(huan)，得(de)到(dao)側鏈(lian)與青(qing)霉(mei)素(su)(su)相同(tong)的(de)頭(tou)孢霉(mei)素(su)(su)，然后利用(yong)(yong)青(qing)霉(mei)素(su)(su)酰化(hua)酶切去側鏈(lian)，得(de)到(dao)與頭(tou)孢霉(mei)素(su)(su)母核略(lve)有不同(tong)的(de)頭(tou)孢霉(mei)素(su)(su)母核，再用(yong)(yong)于生產(chan)半(ban)合成頭(tou)孢霉(mei)素(su)(su)。

因為頭(tou)孢霉素比青霉素更(geng)穩定，可以口服，它(ta)的過(guo)敏(min)反應(ying)低(di)，抗菌譜廣，病菌的耐藥性小，在臨床上得到廣泛應(ying)用。為人類戰(zhan)勝(sheng)疾病又增(zeng)加了一種有效的藥物。